DENOMINATION DU MEDICAMENT

METHADONE :

• SIROP dosés à 1,33 mg/ml , 2,66 mg/ml et 4 mg/ml


• GELULE dosées à 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg


• Liste des excipients :
  
  
  
  • Carmellose sodique, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, lactose monohydraté.
  
  
  • Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxydes de fer (E172) rouge, noir et jaune (uniquement pour la coiffe).
  
  
  
  

INDICATIONS THERAPEUTIQUES

• Traitement de substitution des pharmacodépendances majeures aux opioïdes dans le cadre d'une prise en charge médicale, sociale et psychologique.


• Traitement des douleurs cancéreuses modérées à intense (ZORION en France)

La méthadone a une action sur les récepteurs opioïdes, le système de recapture de la sérotonine et de la noradrénaline et agit sur les récepteurs NMDA (effet kétamine like).

Le traitement est réservé aux adultes et adolescents de plus de 15 ans.

Posologie et mode d'administration.

Posologie

Traitement de substitution.

• La forme gélule n’est pas destinée à la mise en place d’un traitement par la méthadone.


• Passage de la forme sirop à la forme gélule


• La forme gélule sera d’emblée prescrite à la posologie correspondant à la posologie d’entretien atteinte avec la forme sirop.


• La première prise de gélule doit avoir lieu le lendemain de la dernière prise de sirop, à l’heure habituelle.


• La posologie se situe habituellement entre 60 et 100 mg/jour, même si des doses supérieures peuvent être nécessaires chez certains patients.


• Les modifications de posologies ultérieures seront fondées, comme pour la forme sirop, sur la réévaluation clinique du patient en tenant compte des prises en charge associées.

Traitement dans les douleurs cancéreuses.

• Le traitement doit être instauré par une équipe hospitalière spécialisée dans la prise en charge de la douleur ou des soins palliatifs et expérimentée dans l'utilisation de la méthadone.


• La posologie de chaque patient doit être déterminée individuellement, en fonction de la situation clinique (traitement antalgique antérieur, facteurs de risques d'addiction) et de l'objectif thérapeutique.


• Plusieurs protocoles de conversion d'un traitement opioïde vers la méthadone ont été étudiés et sont actuellement utilisés lors de l'instauration d'un traitement par méthadone dans les douleurs d'origine cancéreuses. Les deux protocoles utilisés dans l'étude clinique ayant évalué ZORYON (EQUIMETH2) n'ont pas démontré une supériorité d'efficacité l'un par rapport à l'autre (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les deux protocoles utilisés sont détaillés ci-après :
  
  
  
  • Protocole par autocontrôle de la dose par le patient, sans chevauchement avec le traitement opioïde antérieur (protocole « à la demande », DEM)
    
    
    
    • Ce protocole repose sur deux principes pour éviter tout surdosage :
      
      
      
      • L'arrêt de l'opioïde précédent avec relais d'emblée par la méthadone sans chevauchement,
      
      
      • L'équilibration se fait par une administration à la demande par le patient lui-même (il n'y a pas de prise imposée par un horaire régulier et le patient ne prendra une dose que s'il a mal).
      
      
      
      
    
    
    • Modalités de conversion :
      
      
      
      • Conversion de la posologie de l'opioïde à arrêter en Morphine Equivalent Oral (MEO) selon les ratios habituels. Vérification des autres médicaments pris par le patient, susceptibles de pouvoir interagir avec la méthadone,
      
      
      • Arrêt de l'opioïde précédent et administration de la méthadone d'emblée, à la demande, jusqu'à équilibration du traitement qui advient entre le 4ème et le 6ème jour,
      
      
      • La dose unitaire de méthadone représente 10 % de la dose en MEO par 24h, sans dépasser 30 mg par prise,
      
      
      • Après une 1ère dose, une 2ème dose peut être administrée au bout d'une heure en cas de douleur résiduelle, sans dépasser 6 prises/jour,
      
      
      • Une évaluation quotidienne est nécessaire : si le patient a pris plus de 3 doses par 24 heures la dose unitaire est augmentée de 30 à 50%,
      
      
      • A partir du 6ème jour, possibilité de passer à 2 prises par jour en cas de dose stable depuis 48 heures. La dose des 48 heures divisée par 4 sera administrée toutes les 12 heures. De plus, en cas de nécessité d'interdose, 1/6ème de la dose fixe des 24 h pourra être administrée toutes les 3 heures.
      
      
      
      
    
    
    
    
  
  
  • Protocole de conversion à dose fixe avec chevauchement avec le traitement opioïde antérieur (3DS):
    
    
    
    • Ce protocole repose sur le principe d'un relais progressif pour éviter un syndrome de sevrage lié à l'arrêt de l'opioïde antérieur.
    
    
    • Modalités de conversion :
      
      
      
      • Conversion de la posologie de l'opioïde à arrêter en Morphine Equivalent Oral (MEO) selon les ratios habituels. Vérification des autres médicaments pris par le patient susceptibles de pouvoir interagir avec la méthadone (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions),
      
      
      • Utilisation d'un ratio de conversion (MEO: méthadone) variable selon la posologie en MEO de l'ancien opioïde :
        
        
        
        • 4:1 pour les patients qui recevaient entre 30 et 90 mg en MEO par jour (diviser par la dose MEO pour obtenir la dose de méthadone à administrer),
        
        
        • 6:1 pour les patients qui recevaient entre 90 et 300 mg en MEO par jour,
        
        
        • 8:1 pour les patients qui recevaient plus de 300 mg en MEO par jour,
        
        
        
        
      
      
      
      
    
    
    • Répartition de la méthadone en 3 prises (dose de 24 h/3) par voie orale sur 24 heures sans dépasser 30 mg par prise,
    
    
    • Diminution de 50% de la posologie de l'ancien opioïde au moment de la rotation et à nouveau le lendemain puis arrêt. Il existe un chevauchement des deux opioïdes pendant deux jours (pour éviter un syndrome de sevrage du premier opioïde et laisser le temps à la méthadone de saturer les graisses).
    
    
    • Possibilité pour le patient d'avoir 3 doses supplémentaires de même posologie de méthadone que la titration en cas de réapparition de la douleur de J1 à J3,
    
    
    • Evaluation du risque de surdosage à J4 - J5, en particulier somnolence et fréquence respiratoire. Adaptation de la posologie de méthadone en fonction de la qualité du soulagement et de la tolérance et maintien de 3 prises par jour.
    
    
    
    
  
  
  
  


• Le choix du protocole à utiliser lors de l'instauration du traitement est laissé à l'appréciation de l'équipe hospitalière.

Phase de titration

Une surveillance ECG doit être réalisée chez tous les patients avec un examen avant l'instauration de la méthadone et poursuivie si nécessaire tout au long du traitement (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Le patient doit être hospitalisé lors de la phase de titration, du fait d'une surveillance attentive nécessaire afin de détecter tout signe de surdosage, en particulier afin de prévenir et prendre en charge tout risque de dépression respiratoire (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Surdosage). Ce risque est maximal durant les premiers jours après l'introduction du traitement.

Une fois que la posologie optimale a été obtenue, le traitement peut être poursuivi à domicile. Le patient et son entourage doivent être avertis des signes de surdosage qui doivent les amener à consulter un médecin en urgence.

L'intérêt de la poursuite du traitement doit être régulièrement réévalué au regard des besoins antalgiques et des effets indésirables.

Ajustement de la posologie 

La posologie doit être ajustée au cas par cas en fonction de l'utilisation moyenne quotidienne d'analgésiques jusqu'à ce qu'un équilibre entre efficacité analgésique et tolérance soit atteint. L'ajustement de la posologie peut être fait toutes les 24-48 heures. Toute augmentation de posologie présente un risque de surdosage qui doit être surveillé. En cas de mauvaise tolérance d'effets indésirables, la dose suivante peut être diminuée ou les intervalles modifiés (p.ex. toutes les 8 heures ou toutes les 12 heures).

Conversion de la méthadone vers d'autres opioïdes

S'il s'avère nécessaire de remplacer ZORYON par un autre opioïde, il convient de tenir compte de la durée et de la variabilité de la demi-vie de la méthadone (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d’administration

• Le traitement sera administré en une prise unique quotidienne pour les traitements substitutifs et en 3 prises par jour pour les traitements antalgiques..


• La plaquette thermoformée est sécurisée. En raison du risque mortel en cas d’ingestion accidentelle, notamment par un enfant ou une personne naïve ou peu dépendante, les patients doivent être avertis de mettre les plaquettes thermoformées en sûreté, de ne jamais sortir les gélules à l’avance de la plaquette thermoformée, de tenir les plaquettes thermoformées hors de portée des enfants et de ne pas prendre ce médicament devant des enfants. Un service d’urgence doit être contacté immédiatement en cas d’ingestion accidentelle ou de suspicion d’ingestion.

Modalités d’arrêt progressif du traitement

• L’arrêt du traitement de substitution doit se faire par diminution progressive de la posologie de 1 à 5 mg, par paliers espacés d’au moins une semaine. Une prudence particulière est indispensable pendant toute cette période. Le suivi du patient sera rapproché afin de détecter, d’une part tout symptôme clinique évoquant un syndrome de sevrage pour lequel un retour immédiat au palier précédent est nécessaire et d’autre part toute reprise des conduites addictives, qui expose le patient à un risque de surdosage aux opioïdes et qui serait incompatible avec la poursuite du traitement par la forme gélule (voir rubrique Conditions de prescription et de délivrance).


• En cas d’arrêt puis de reprise du traitement, les mêmes précautions que lors de la mise en place initiale du traitement et de l’augmentation progressive des doses doivent être prises en raison de la diminution de la tolérance.

Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés.


• Enfants et adolescents de moins de 15 ans.


• Situation à risque élevé de dépression respiratoire, en particulier : patients avec une insuffisance respiratoire sévère.


• Patients présentant un iléus paralytique constitué.


• En association avec un agoniste-antagoniste morphinique (buprénorphine, nalbuphine), avec un antagoniste morphinique partiel (naltrexone, nalméfène), avec le citalopram, l’escitalopram, la dompéridone, l’hydroxyzine, le millepertuis, l’oxybate de sodium ou la pipéraquine.

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Mises en garde spéciales

• Le médicament est un dérivé morphinique dont la prescription est exclusivement réservée au traitement de substitution aux opioïdes.


• Le succès du traitement est fortement corrélé à la posologie et aux mesures médico-psychologiques et socio-éducatives associées.


• Le traitement peut révéler des troubles psychiatriques nécessitant une prise en charge pluridisciplinaire, adaptée à chaque patient.

Dépression du SNC et respiratoire

• Des cas de décès par dépression respiratoire ont été rapportés avec la méthadone. Le risque de dépression respiratoire et de décès est plus important pendant la période d’initiation du traitement et lors de la reprise du traitement après une période de sevrage (perte de tolérance).


• La prise de méthadone avec de l’alcool ou des dépresseurs du système nerveux central (tels que tranquillisants, sédatifs, hypnotiques) peut augmenter le risque de dépression du système nerveux central.


• L'utilisation concomitante de méthadone et de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou des médicaments apparentés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. Par conséquent, les patients recevant des dépresseurs du système nerveux central et de la méthadone doivent être encore plus étroitement surveillés pour détecter les signes de dépression respiratoire, de sédation et d’hypotension.


• En raison de ces risques, la prescription concomitante de ces médicaments sédatifs devrait être réservée aux patients pour lesquels il n'existe pas d'autres options thérapeutiques.


• Dans le cas d’une décision de prescrire la méthadone en même temps que des médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.


• Le patient devra être étroitement surveillé afin de détecter des signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. Par conséquent, il est fortement recommandé d’informer le patient et son entourage d’être attentifs à ces symptômes.


• La prise concomitante de méthadone avec des boissons alcoolisées ou des médicaments contenant de l’alcool est déconseillée.

Dépendance et syndrome de sevrage

• Des dépendances physique et psychique peuvent apparaître au cours d’un traitement par méthadone. L'arrêt brutal du traitement entraîne l'apparition d'un syndrome de sevrage aux opioïdes et une diminution de la tolérance acquise.


• Le syndrome de sevrage peut se manifester par les symptômes suivants : agitation, larmoiement, éternuement, rhinorrhée, bâillements, sudation, frissons, tremblements, mydriase, irritabilité, anxiété, douleurs des extrémités, douleur dorsale, arthralgie, myalgie, contracture musculaire, spasme musculaire, faiblesse, crampes abdominales, insomnie, nausées, anorexie, vomissements, diarrhée, hausse de la tension artérielle, de la fréquence respiratoire ou de la fréquence cardiaque, piloérection et fièvre.


• L'apparition de ce syndrome de sevrage sera évitée par une diminution progressive des doses.

Abus et mésusage

• Le risque d’abus et de mésusage de ce médicament est à surveiller. L'usage détourné peut entraîner des effets indésirables graves pouvant être fatals. Il est recommandé lors de chaque consultation de vérifier l’absence de pratique d’injection par le patient.

Ingestion accidentelle

• La dose létale de la méthadone est de l’ordre de 1 mg/kg pour les enfants et les personnes naïves ou peu dépendantes aux opioïdes. Afin d’éviter tout risque d’ingestion accidentelle, les patients doivent être avertis de mettre les flacons en sûreté, de ne jamais ouvrir à l’avance les flacons, de les tenir hors de portée et de la vue des enfants et de ne pas prendre ce médicament devant les enfants. Un service d’urgence doit être contacté immédiatement en cas d’ingestion accidentelle ou de suspicion d’ingestion .

Allongement de l’intervalle QT et torsades de pointe

• Des cas d’allongement de l’intervalle QT et des torsades de pointe ont été rapportés au cours de traitements par la méthadone, principalement à des posologies élevées (> 120 mg/j). La méthadone doit être administrée avec précaution, sous surveillance clinique, électrolytique et ECG, aux patients présentant un risque d’allongement de l’intervalle QT, c’est-à-dire en cas :
  
  
  
  • d'antécédent connu d’allongement du QT (congénital ou acquis),
  
  
  • d’antécédents familiaux de mort subite,
  
  
  • de posologie élevée, supérieure à 120 mg/j,
  
  
  • de pathologie cardiaque évoluée,
  
  
  • de traitements médicamenteux susceptibles de donner des torsades de pointe : antiarythmiques de classe Ia (disopyramide, hydroquinidine, quinidine), antiarythmiques de classe III (amiodarone, dronédarone, sotalol), certains antiparasitaires (chloroquine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine), arsénieux, cocaïne, certains macrolides (érythromycine IV, spiramycine), certains neuroleptiques (amilsupride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupentixol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, quétiapine, sulpiride, tiapride, zuclopenthixol), crizotinib, délamanid, hydroxychloroquine, moxifloxacine, méquitazine, prucalopride, sulfaméthoxazole + triméthoprime, torémifène, vandétanib, vincamine IV.
  
  
  • de traitements médicamenteux connus pour provoquer une hypokaliémie, ou pour entraîner une bradycardie, ou pour inhiber significativement le métabolisme de la méthadone.
  
  
  
  

Insuffisance surrénalienne

Les analgésiques opioïdes peuvent provoquer une insuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et un traitement de substitution par glucocorticoïdes. Les symptômes de l'insuffisance surrénalienne peuvent inclure des nausées, des vomissements, une perte d'appétit, de la fatigue, une faiblesse, des vertiges ou une hypotension artérielle.

Diminution des hormones sexuelles et augmentation de la prolactine

L'utilisation à long terme d'analgésiques opioïdes peut être associée à une diminution des taux d'hormones sexuelles et à une augmentation de la prolactine. Les symptômes peuvent inclure une diminution de la libido, une impuissance ou une aménorrhée.

Hypoglycémie

Une hypoglycémie a été observée dans un contexte de surdosage en méthadone ou d’une augmentation de la dose. Une surveillance régulière de la glycémie est recommandée lors de l'augmentation de la dose.

Syndrome sérotoninergique

• L’utilisation concomitante de méthadone avec certains médicaments peut entraîner un syndrome sérotoninergique justifiant l’arrêt immédiat du traitement. Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle, d'un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l'hospitalisation, voire exceptionnellement entraîner le décès.


• Ces symptômes peuvent être d'ordre :
  
  
  
  • digestifs (diarrhée),
  
  
  • neuropsychiques (agitation, confusion, hypomanie),
  
  
  • moteurs (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité),
  
  
  • végétatifs (variations de la pression artérielle, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs, éventuellement coma).
  
  
  
  


• L’arrêt des substances sérotoninergiques permet habituellement d’obtenir une amélioration rapide. Le traitement dépend du type et de la sévérité des symptômes.

Excipients à effet notoire

• Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.


• Ce médicament contient 2,6 mg de sodium par gélule, soit moins de 1 mmol (23 mg) par gélule, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ». Cependant, chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium, il faut tenir compte du nombre total de gélules de METHADONE AP-HP prises par jour, qui pourrait apporter une quantité de sodium supérieure à 23 mg.

Précautions d'emploi

• La constipation est un effet indésirable connu de la méthadone. Il est impératif de rechercher et de prendre en charge une constipation pendant le traitement.


• Une perte de poids importante au cours du traitement doit conduire à une surveillance attentive pour déceler tout signe de surdosage qui pourrait être entrainé par un relargage soudain de méthadone dans la circulation sanguine.


• La méthadone est à utiliser avec précaution chez les sujets âgés, les femmes enceintes , les patients présentant une pathologie telle que : asthme, insuffisance respiratoire, rénale ou hépatique sévères et diabète.


• Les opioïdes peuvent augmenter la pression du liquide céphalorachidien et entraîner des convulsions : ils doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant un traumatisme crânien, des lésions intracrâniennes, d'autres circonstances dans lesquelles la pression du liquide céphalo-rachidien peut être augmentée, ou en cas d’antécédents d’épilepsie.


• Les opioïdes peuvent provoquer une hypotension orthostatique. Les opioïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patients souffrant d'hypotension, d’hypovolémie, d'hypertrophie prostatique ou de sténose urétrale.


• Le myosis induit par les opioïdes, les changements de niveau de conscience peuvent interférer avec l'évaluation du patient ou modifier le diagnostic ou l'évolution d’une maladie concomitante.


• Les opioïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints de myxœdème, d’hypothyroïdie, ou d'insuffisance cortico-surrénalienne (par exemple maladie d'Addison).


• Les opioïdes pouvant augmenter la pression intra-cholédocienne, ils doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une dysfonction des voies biliaires.

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Substances susceptibles de donner des torsades de pointe

• Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L’hypokaliémie est un facteur favorisant, de même que la bradycardie ou un allongement préexistant de l’intervalle QT, congénital ou acquis.


• Les médicaments à l’origine de cet effet indésirable sont notamment les antiarythmiques de classe Ia et III, certains neuroleptiques. D’autres substances n’appartenant pas à ces classes sont également en cause.


• Pour l’érythromycine et la vincamine, seules les formes administrées par voie intraveineuse sont concernées par cette interaction.


• L’utilisation d’un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale. Toutefois, certains d’entre eux, en raison de leur caractère incontournable font exception à la règle en étant seulement déconseillés avec les autres torsadogènes. Il s’agit de la méthadone, de l’hydroxychloroquine, des antiparasitaires (chloroquine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine), des arsénieux, du crizotinib, du cotrimoxazole et des neuroleptiques.


• Cependant le citalopram, l’escitalopram, la dompéridone, l’hydroxyzine et la pipéraquine ne suivent pas cet assouplissement et sont contre-indiqués avec tous les torsadogènes.

Médicaments sédatifs

• L’utilisation concomitante de médicaments sédatifs avec la méthadone augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison de l’effet dépresseur additif sur le système nerveux central (SNC).


• Parmi les médicaments sédatifs : les dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), les neuroleptiques, les barbituriques, les benzodiazépines, les anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), les hypnotiques, les antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), les antihistaminiques H1 sédatifs, les antihypertenseurs centraux, le baclofène et le thalidomide.


• La posologie et la durée de traitement en cas d’utilisation concomitante doivent être restreintes.

Médicaments sérotoninergiques

Le syndrome sérotoninergique peut survenir lors de l'administration concomitante de méthadone avec de la péthidine, des inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) et des agents sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine (IRSN) et les antidépresseurs tricycliques (ATC). Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent inclure des changements de l'état mental, une instabilité du système nerveux autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

Associations contre-indiquées

• Morphiniques agonistes-antagonistes : nalbuphine, buprénorphine


• Diminution de l'effet de la méthadone par blocage compétitif des récepteurs.


• Morphiniques antagonistes partiels : naltrexone, nalméfène


• Risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.


• Citalopram, escitalopram


• Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.


• Dompéridone


• Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.


• Hydroxyzine


• Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.


• Millepertuis


• Diminution des concentrations de méthadone par le millepertuis, avec risque de syndrome de sevrage.


• Oxybate de sodium, risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.


• Pipéraquine, risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Associations déconseillées

• Alcool (boisson ou excipient), majoration par l’alcool de l'effet sédatif de la méthadone. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.


• Apalutamide, risque de diminution très importante des concentrations de la méthadone et perte d’efficacité par augmentation de leur métabolisme hépatique par l’apalutamide.


• Cotrimoxazole (sulfaméthoxazole + triméthoprime), risque de troubles ventriculaires, notamment de torsades de pointe. Si l’association ne peut être évitée, contrôle clinique et électrocardiographique régulier.


• Substances susceptibles de donner des torsades de pointe : Antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), antiarythmiques de classe III (amiodarone, dronédarone, sotalol), certains antiparasitaires* (halofantrine, luméfantrine, pentamidine, chloroquine), arsénieux, cocaïne, certains macrolides (érythromycine IV, spiramycine), certains neuroleptiques (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupentixol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, quétiapine, sulpiride, tiapride, zuclopenthixol), crizotinib**, délamanid**, hydroxychloroquine, moxifloxacine, méquitazine, prucalopride, torémifène, vandétanib, vincamine IV. Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association. Si cela est possible, interrompre l’un des 2 traitements. Si l’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée. Si l’association ne peut être évitée, contrôle clinique et électrocardiographique réguliers.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

• Anagrélide, risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.


• Azithromycine, clarithromycine, roxithromycine. Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.


• Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque : bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol. Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe. Surveillance clinique et électrocardiographique.


• Bradycardisants : antiarythmiques de classe Ia, certains antiarythmiques de classe III, antagonistes du calcium bradycardisants (diltiazem, vérapamil), anticholinestérasiques, bêta-bloquants, digoxine, pilocarpine, etc…Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.

• Cimétidine
  
  
  
  • Augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone avec surdosage et risque majoré d’allongement de l’intervalle QT et de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.
  
  
  • Surveillance clinique et électrocardiographique renforcée : s’il y a lieu, adaptation de la posologie de la méthadone pendant le traitement par la cimétidine et après son arrêt.
  
  
  
  


• Ciprofloxacine, lévofloxacine, norfloxacine. Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.


• Fluvoxamine

Augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone avec surdosage et risque majoré d’allongement de l’intervalle QT et de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique renforcée : s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la méthadone pendant le traitement par l'antidépresseur et après son arrêt.

• Hypokaliémiants : amphotéricine B voie IV, glucocorticoïdes, diurétiques hypokaliémiants seuls ou associés, laxatifs stimulants, réglisse, rhubarbe, ricin, tétracosactide. Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe. Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer la méthadone et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.


• Inducteurs enzymatiques : carbamazépine, phénobarbital, oxcarbazépine, primidone, phénytoïne, fosphénytoïne, rifabutine, rifampicine, éfavirenz, névirapine, dabrafénib, enzalutamide, eslicarbamazépine, lumacaftor, pitolisant. Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolisme hépatique.
  Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour au lieu d’une fois par jour).


• Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage par augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.

Surveillance clinique régulière et adaptation éventuelle de la posologie de la méthadone.

• Ondansétron. Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.


• Voriconazole

Augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque de surdosage et risque majoré d’allongement du QT et de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique et adaptation éventuelle de la posologie de la méthadone.

Associations à prendre en compte

• Antitussifs morphine-like (dextrométhorphane, noscapine, pholcodine), antitussifs morphiniques vrais (codéine, éthylmorphine)
  Risque majoré de dépression respiratoire et augmentation du risque de sédation, de coma et de décès en raison de la potentialisation de l’effet dépresseur du système nerveux central. La dose et la durée de l’utilisation concomitante doivent être limitées.


• Autres médicaments sédatifs
  Majoration de la dépression centrale : L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.


• Barbituriques
  Risque majoré de sédation et de dépression respiratoire pouvant entraîner coma et décès, notamment chez le sujet âgé. Il convient de limiter autant que possible les doses et la durée de l’association.


• Benzodiazépines et apparentés
  Risque majoré de sédation et de dépression respiratoire pouvant entraîner coma et décès, notamment chez le sujet âgé. Il convient de limiter autant que possible les doses et la durée de l’association.


• Traitements de substitution nicotinique
  Risque de surdosage lors du remplacement du tabac par le traitement substitutif.


• Médicaments atropiniques
  Risque important d’akinésie colique, avec constipation sévère.


• Autres médicaments à l'origine d'un syndrome sérotoninergique (amitriptyline, bleu de méthylène, bupropion, citalopram, clomipramine, duloxétine, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, imipramine, iproniazide, linézolide, lithium, millepertuis, milnacipran, moclobémide, oxitriptan, paroxétine, péthidine, sertraline, tramadol, trimipramine, tryptophane, venlafaxine)
  Risque d'apparition ou de majoration d'un syndrome sérotoninergique en cas d'association de ces médicaments.


• Quétiapine
  Possible augmentation des concentrations de méthadone, avec signes de surdosage.

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

• La méthadone traverse la barrière placentaire. Compte tenu des données disponibles et du bénéfice maternel et fœtal, l’utilisation de la méthadone est possible au cours de la grossesse quel qu’en soit le terme.


• En cours de grossesse, des doses plus importantes de méthadone sont parfois nécessaires pour l'équilibre du traitement.


• La prise chronique de méthadone par la mère en fin de grossesse, quelle que soit la dose, peut être à l’origine d’un syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né dont l’apparition peut être retardée de plusieurs heures à quelques jours.


• En cas d’utilisation régulière pendant la grossesse, une surveillance néonatale doit être réalisée afin de prévenir le risque de dépression respiratoire ou de syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Allaitement

• De petites quantités de méthadone sont excrétées dans le lait maternel. La décision de recommander l’allaitement doit tenir compte de l'avis d'un spécialiste. Il convient de prendre en considération si la femme reçoit une dose d'entretien stable de méthadone et si elle continue de consommer des substances illicites.


• Si l'allaitement est envisagé, la dose de méthadone doit être aussi faible que possible. Les prescripteurs doivent conseiller aux femmes qui allaitent de surveiller le nourrisson afin de déceler tout signe de sédation et de dépression respiratoire et de contacter immédiatement un service d’aide médicale urgente si cela se produit. Bien que la quantité de méthadone excrétée dans le lait maternel ne soit pas suffisante pour éviter complètement les symptômes de sevrage chez les nourrissons allaités, cela peut atténuer la gravité du syndrome de sevrage néonatal. S'il est nécessaire d’interrompre l'allaitement, cela doit être fait progressivement car un sevrage brutal pourrait augmenter les symptômes de sevrage chez le nourrisson.

Fertilité

• L’utilisation chronique d’opioïdes peut entrainer une fertilité réduite chez les femmes et les hommes en âge de procréer.


• Des études chez des hommes inclus dans des programmes de substitution avec la méthadone ont montré que la méthadone diminue la testostérone sérique et déprime nettement le volume de l'éjaculat et la motilité des spermatozoïdes.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

La méthadone a une influence majeure sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines pendant et après le traitement. En cas de prise avec de l'alcool ou des dépresseurs du système nerveux central, l'effet est susceptible d'être plus prononcé (voir rubriques 4.4 et 4.5) .Le délai après lequel ces activités peuvent être reprises en toute sécurité est extrêmement patient-dépendant et doit être décidé par le médecin.

Effets indésirables

• Chez le sujet pharmacodépendant aux opioïdes lors de la mise en place du traitement par la méthadone les effets indésirables les plus fréquents sont : euphorie, vertiges, somnolence, nausées, vomissements, constipation, sédation, hypersudation, dysurie, œdèmes.


• Chez le sujet pharmacodépendant aux opioïdes traité par la méthadone en phase d’entretien, les effets indésirables les plus fréquents sont : hypersudation, nausées, constipation.


• Depuis la commercialisation des gélules de METHADONE AP-HP, des cas fatals d’ingestion accidentelle, en particulier chez des enfants, ont été rapportés.


• Les effets indésirables ci-dessous sont classés par système organe et par fréquence. Les fréquences issues des essais cliniques sont classées en : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminé (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).


• La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est indéterminée :

Système Organe/Classe	Effets indésirables
Affections hématologiques et du système lymphatique	Thrombopénie
Affections endocriniennes	Hyperprolactinémie
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Appétit diminué Hypoglycémie
Affections psychiatriques	Humeur euphorique Insomnie Agitation Diminution de la libido Etat confusionnel Dépendance Désorientation Hallucination
Affections du système nerveux	Somnolence Sédation Céphalée Sensation vertigineuse Syncope Convulsion
Affections endocriniennes	Hypogonadisme Insuffisance surrénalienne
Affections oculaires	Défauts visuels Myosis
Affections cardiaques	Arrêt cardiaque Bradycardie Palpitations Torsade de pointes Tachycardie Arythmie
Affections vasculaires	Hypotension Choc Bouffée congestive
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Dépression respiratoire Arrêt respiratoire
Affections gastro-intestinales	Bouche sèche Nausées, Vomissement Constipation Douleur abdominale
Affections hépatobiliaires	Douleur biliaire
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Hyperhidrose Prurit Rash Urticaire
Affections du rein et des voies urinaires	Dysurie Rétention urinaire
Affections des organes de reproduction et du sein	Gynécomastie Aménorrhée Dysménorrhée Dysérection Galactorrhée
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Oedème Asthénie Fatigue Malaise Œdèmes périphériques
Investigations	Intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme Poids augmenté Testostérone sanguine diminuée

 

• Des cas réversibles de thrombopénie ont été rapportés chez des patients dépendants aux opioïdes avec hépatite chronique


• Elévation de la prolactine lors de l’administration à long terme


• Effets indésirables les plus fréquents chez les sujets pharmacodépendants aux opioïdes lors de la mise en place du traitement par la méthadone


• Effets indésirables les plus sévères


• Effets indésirables les plus fréquents chez les sujets pharmacodépendants aux opioïdes traités par la méthadone en phase d'entretien


• Symptomatique

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

Surdosage

Symptômes

• Le principal symptôme nécessitant une intervention médicale en cas de surdosage est la dépression respiratoire, consécutive à une dépression du système nerveux central, car elle peut conduire à un arrêt respiratoire et à la mort.


• Les autres signes d’un surdosage sont notamment des nausées, vomissements, une hypoglycémie, une sédation, un myosis, une hypotension artérielle, une bradycardie, une bradypnée sévère, un œdème pulmonaire, une somnolence sévère pouvant évoluer en stupeur voire coma.


• Ces signes ont été observés lors de cas fatals d’ingestion accidentelle, en particulier chez des enfants.


• Dans quelques cas, le coma peut être associé à une hypothermie ou à une hypoglycémie.


• De rares cas de perte de l’audition, la plupart du temps réversible, ont été rapportés dans un contexte de surdosage à la méthadone.


• Comme avec d’autres opioïdes, des cas d’encéphalopathies ont été rapportés.

Traitement

• Un surdosage aux opioïdes est traité par l’administration d’un antagoniste des récepteurs opioïdes, tel que la naloxone. La longue durée d'action de la méthadone (jusqu'à 48 heures) peut nécessiter une administration répétée d’antagoniste.


• Le traitement symptomatique de la dépression respiratoire et de l'hypotension doit faire appel aux mesures de réanimation habituelles.

PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : MEDICAMENTS UTILISES DANS LA DEPENDANCE AUX OPIACES, code ATC : N07BC02.

La méthadone est un agoniste complet des récepteurs aux opioïdes, comme la morphine, qui agit principalement sur les récepteurs µ. Comme les autres opiacés, elle possède des propriétés analgésiques et antitussives et entraîne un syndrome de dépendance pharmacologique.. Cependant, ses propriétés euphorisantes sont faibles aux doses thérapeutiques efficaces et au long cours.

Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Du fait de son caractère liposoluble, la méthadone administrée par voie orale est bien absorbée par le tube digestif, le pic plasmatique est observé 2,5 à 4 heures après l’administration. Elle subit un effet de premier passage hépatique.

Distribution

• La méthadone se lie à l'albumine et aux autres protéines plasmatiques et tissulaires, ce qui peut expliquer ses effets cumulatifs et sa lente vitesse d'élimination (son taux de fixation aux protéines plasmatiques est de 60% à 90%). Les concentrations tissulaires en méthadone (poumon, foie, rein) sont supérieures à la concentration plasmatique. Elle diffuse à travers le placenta et est excrétée dans le lait.


• Des variations de concentrations plasmatiques inter-individuelles sont observées chez les sujets dépendants aux opioïdes. Pour des patients recevant 100 ou 120 mg/jour de méthadone, la demi-vie plasmatique du produit est très variable, allant de 13 à 47 heures (moyenne : 25 heures).

Biotransformation

• La méthadone est métabolisée principalement au niveau hépatique où elle subit une N-déméthylation et une cyclisation sans conjugaison. Les métabolites sont inactifs.


• Des études in vitro et in vivo ont montré que le cytochrome P3A4 a peu d’influence sur la distribution, le métabolisme et la clairance de la méthadone. Par ailleurs, les cytochromes CYP2B6 et CYP2C19 ont des effets stéréosélectifs sur son métabolisme, le CYP2B6 métabolisant préférentiellement la S-méthadone et le CYP2C19 la R-méthadone. Le métabolisme de la méthadone dépend principalement de l’isoenzyme CYP2B6; la pertinence clinique de l’effet des substances inhibant cette isoenzyme est incertaine.

Élimination

• La méthadone est excrétée par filtration glomérulaire puis subit une réabsorption rénale. Sa clairance rénale diminue avec l’augmentation du pH urinaire.


• L'excrétion urinaire est dose-dépendante et représente la voie principale d'élimination. Après l'administration d'une dose unique de méthadone, 20% sont excrétés dans les urines sous forme inchangée et 13% sous forme métabolisée. 20 à 40% de la dose initiale sont également excrétés dans les fèces sous forme métabolisée via la bile. La méthadone peut être trouvée dans la sueur et la salive.

Données de sécurité préclinique

• La DL₅₀ chez le rat est de 95 mg/kg (voie orale).


• La DL₅₀ chez la souris par voie IV est de 20 mg/kg.

Toxicité chronique

Dans une étude de toxicité d’un an chez le chien, la méthadone administrée en gélules, à des doses quotidiennes comprises entre 5 et 20 mg/kg, a entraîné une réduction de la prise de poids, une sédation liée à la dose, une salivation excessive et des vomissements, une hyper irritabilité, une augmentation du rythme cardiaque et du complexe ventriculaire. Ces changements ont disparu dans la période de récupération. À la dose la plus élevée, les changements à l'électrocardiogramme étaient encore perceptibles après 6 semaines de récupération. Aucune modification histopathologique du cœur n’a été observée au moment du sacrifice. Après 6 et 12 mois de traitement, aucune anomalie n’a été observée au niveau du poids des organes, pathologie ou histopathologie quelle que soit la dose.

Carcinogénèse

• Une étude de carcinogénèse réalisée chez la souris a montré une augmentation significative des adénomes hypophysaires à 15 mg/kg/jour, mais pas à 60 mg/kg/jour.


• Une étude de carcinogénèse réalisée chez le rat n’a pas montré d'augmentation de l'incidence des tumeurs liées au traitement, chez les rats mâles ou femelles.

Mutagénèse

La méthadone a montré une certaine activité génotoxique dans des essais in vitro, mais surtout dans des tests non validés et/ou à un niveau excessif de toxicité. Elle semblait être mutagène dans des essais in vivo chez la souris, mais pas chez le rat. Aucune conclusion finale ne peut être tirée concernant le potentiel génotoxique et l'extrapolation de ces données à l’homme est difficile.

Fertilité

Des études publiées montrent que le traitement par la méthadone de rats mâles peut altérer la fonction de reproduction. La méthadone produit une régression significative des organes sexuels secondaires et des testicules de souris et de rats mâles.